他依靠内阁首辅大臣高拱、张居正等人进行了一些改革。
张居正出生于嘉靖四年1525年，政治家、改革家。
嘉靖二十六年（1547年），张居正考中进士，隆庆元年（1567年）任吏部左侍郎兼东阁大学士，后迁任内阁次辅，为吏部尚书、建极殿大学士。隆庆六年（1572年），万历皇帝登基（朱翊钧朱载坖的第三子），在位前期任用张居正等大臣进行改革，开创了“万历中兴”的局面。张居正代高拱为内阁首辅。
推行“考成法”，整顿吏治，考核官员的行政能力，通过地方财政收入和新法执行程度来判断官员是否称职，大大提高了官场效率。
实行“一条鞭法”的税收改革，把原来征收实物的税收方法改为统一征收银两等货币，简化了税收项目和征收手续，促进了商品流通，客观上鼓励了商业的发展。
重新丈量全国土地，改革税收政策，只允许仕人保持一定数量的土地免税，其余部分正常缴税，仕人也要参加徭役摊派，也可出钱赎买。并在全国范围内重新丈量土地，根据土地质量划分征税标准，这在一定程度上缓解了土地兼并问题，增加了国家财政收入。
鞑靼俺答不断率兵进犯明朝。隆庆四年（1570年）冬，俺答的孙子把汉那吉率属下数十人投降明朝。朱载坖采纳总督王崇古的建议，封把汉那吉为指挥使，后来俺答祈求册封，并绑赵全等人献给明朝换回把汉那吉。朱载坖封俺答为顺义王，并执行和鞑靼的通贡互市协议，此后各部落不再侵犯明朝，每年来入贡和贸易。高拱在军事边防编制和人选方面也进行了改革，主张在辽东以战固守。
一条鞭法简化赋役项目和征收手续，除特定漕粮地区外，全国田赋改收折色银两，由民收民解改为官收官解，体现经济发展要求。隆庆时期还曾较大规模开河修水利，以缓解水灾和解决南粮北运堵塞问题，其中海瑞修浚吴淞江、白茆河的工程效果显着。
高拱（1513年—1578年），河南新郑人。明代政治家、思想家，仕官历经嘉靖、隆庆、万历三朝，官至内阁首辅，卒谥文襄，着作收入《高文襄公文集》。
高拱出身官宦世家，五岁善对偶，八岁能每日背诵千余字，十七岁乡试夺魁，嘉靖二十年中进士。嘉靖三十一年，任裕王府侍讲，与裕王（即后来的明穆宗朱载坖）建立了良好的关系。
嘉靖四十四年，高拱升任礼部尚书，次年在内阁首辅徐阶举荐下入阁。嘉靖帝去世后，徐阶和张居正草拟遗诏，没有征求高拱同意，这令高拱极为愤懑，两人矛盾公开化，高拱对徐阶的忌恨也变得更深。双方爆发了激烈的政治斗争，最终高拱获胜。隆庆元年五月，高拱称病告休，次年十二月东山再起，再度入阁成为内阁首辅。
高拱推行了一系列政治改革，为后来的张居正改革奠定了基础。他重视军事，建议增设兵部侍郎作为将来总督的候选人；
改革军事人才考核方式，强调奖惩机制；反对论资排辈，提出将科举考试的进士和贡士一起任用等。他还推动了“俺答封贡”，结束了明朝与鞑靼之间长期的战争关系。
高拱日益自负专横，与内阁大学士张居正矛盾激化。隆庆帝死后，张居正、司礼监太监冯保密谋将高拱驱逐回乡。高拱被罢归后隐居乡里，潜心着述。
高拱的哲学思想也有一定影响，他的气本论强调气与理的密切关联性，认为两者本为一物，不存在先后关系。
《明史》认为高拱自诩有才识谋略，傲气凌人，所以在政治斗争中被张居正击败。但后世学者指出，高拱才能卓着，他促成的俺答封贡为汉蒙民族团结揭开了新的一页，推行的各项改革措施也为后来的张居正改革奠定了基础；在学术上，高拱为推动明代实学思潮的勃兴和气学哲学的发展做出了重要贡献，被赞为“经纶伟业”的“社稷名臣”。
隆庆六年（1572年）被张居正和冯保联合算计，被迫辞官归乡。万历五年（1577年），张居正回家丁忧，途径河南，见到了高拱，二人抱头而泣，相谈甚欢。
尽管那一刻可能有旧情的流露和感慨，但他们的政治立场、利益冲突以及过往的争斗在根本上并没有得到彻底解决。
高拱着《病榻遗言》书中记述了张居正勾结冯保夺取首辅之位的经过，他内心深处仍对被张居正和冯保联手驱逐出朝一事耿耿于怀，即便有短暂的和解瞬间，也无法抹去他在政治生涯中所遭受的挫折和不公带来的痛苦记忆。
万历六年（1578年）高拱在悲愤交加下病逝，享年66岁。万历三十年，明神宗诏赠高拱太师衔、谥文襄。
明穆宗朱载坖在位仅六年，将政事交与朝臣后便沉迷享乐。司礼监宦官滕祥、孟冲、陈洪正深受他的宠爱，争相搞一些奇技淫巧的东西来取悦他。
御史詹仰庇曾上疏，宦官表示朱载坖提取的户部银两全部用来创建鳌山、修筑宫苑、制作秋千、建造龙凤舰以及加工金柜玉盆。
刘奋庸也上疏，称朱载坖继位以来下令提取的银两不下几十万，都用来珍奇异宝、制作鳌山的明灯，御用器皿等物也要求全部雕金雕玉。
隆庆五年（1571年），他下诏要求江西烧造瓷器十二万多件，山西织造羊绒三万二千二百多匹，一共花费了一百多万两。他还是裕王的时候，府里姬妾很少，即位后变得好色。隆庆三年（1569年）四月，他以增选宫人为由，下令礼部照例选取民间女子三百人入宫。
隆庆六年（1572年）朱载坖病危，召集大学士高拱、张居正、高仪接受遗命。第二天，他在乾清宫驾崩，终年三十六岁，在位六年。死后，他的庙号被定为明穆宗，谥号契天隆道渊懿宽仁显文光武纯德弘孝庄皇帝，葬于明昭陵。
同年六月十日，皇太子朱翊钧遵其遗诏继位。