朱翊钧亲政后，对冯保和张居正进行了清算。冯保作为司礼监掌印太监，张居正作为内阁首辅，二人在万历初期权势显赫，推行了一系列改革措施。
万历十年六月，张居正去世后，朱翊钧亲政。为了树立威严，他着手清算内廷势力极大的大太监冯保，将其罢去东厂提督的职位，押到南京软禁，抄没家产。
随后，群臣对已故的张居正发起了攻击。万历十一年，朱翊钧看了有关张居正的狱词后，剥夺其太师等职位，并斥其子为民。之后又追夺张居正的谥号，抄没其家，将张居正的罪状告示天下，甚至把张居正的尸体从棺材里挖出暴晒，流放其后代。
在“争国本”事件后，朱翊钧竟多年不上朝，深居简出，不理政事。据史料记载，他连续多年不上朝，甚至出现了“部、寺大官十缺六、七，风宪重地空署数年，六科只剩下四个人，十三道只剩下五人”的局面。
党争在这一时期也愈演愈烈，以东林党、浙党、齐党等为代表，各方为争夺权力互相攻击。在处理“梃击案”时，不同党派各执一词，使得案情扑朔迷离，真相难以查明，极大地消耗了朝廷的精力。
土地兼并严重，皇室、勋贵和官僚大肆侵占土地。据统计，万历年间，仅福王朱常洵就获得了两万顷庄田。沉重的赋税使得百姓苦不堪言，大量农民破产逃亡。国家财政收入锐减，太仓银库的存银从张居正时期的数百万两急剧减少。
万历三大征虽取得一定胜利，但也耗费了大量人力、物力和财力。同时，辽东地区的边防日益松弛，努尔哈赤领导的女真部落逐渐崛起。
万历四十七年的萨尔浒之战，投入兵力约
余人，结果大败，损失兵力约
余人。此役成为明清战争史上的重要转折点，明军四路大军三路全军覆没，辽东战争的败局遂成。为了应付庞大的军费，万历四十六年九月起，先后三次下令加派全国田赋，明末三饷（辽饷、剿饷、练饷）加派开始，激起了全国人民的强烈不满。
挥霍国库，发动万历三大征（李如松平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役，李如松、麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役），虽然巩固了汉家疆土，但军费消耗甚巨。
他还派税监矿使搜刮百姓，致使各地民变起义不断。官吏贪污腐败，朝廷党争不断，明朝在辽东逐渐转为被动。万历四十七年，后金努尔哈赤在萨尔浒之战中击败明军。
官员的贪污腐败达到了令人瞠目结舌的程度。据详尽的账目清查，仅京城六部官员贪污受贿的金额就超过了八百万两白银。地方巡抚在短短两年任期间，通过巧立税目、侵吞公款等手段，贪污数额竟高达一百二十万两。
许多重要的政策和法令无法按时颁布和执行，致使国家治理严重滞后。就拿治理黄河水患来说，原本计划投入一千二百万两白银、预计三年完工的大型工程，因缺乏有效统筹和决策，经费被层层贪污克扣，实际投入仅有六百万两左右，工程拖延了七年之久。在此期间，百姓遭受的水灾直接经济损失累计超过一千五百万两白银，受灾人口多达八十万户。
全国学校的经费被大幅削减，原本每年约有二千五百万两的经费支持，此时骤减至不足一千万两。教师的薪资待遇大幅降低，据统计，某省的教师离职率在一年内高达四成。某县原本有一百五十名教师，一年间就有六十名教师因待遇问题离开岗位。
社会治安每况愈下，盗贼猖獗，匪患泛滥。据当时多地的地方志综合记载，某地区在一年内发生的盗窃、抢劫案件多达一千五百起，民众的财产损失累计超过五百万两白银。仅一个中等规模的城镇，因匪患导致的人口流失就超过两千人，民众生活在极度的恐惧之中。
这些种种问题相互交织，使得明朝的衰落之势如决堤之水难以遏制，曾经的辉煌繁荣彻底成为过往，国家陷入了难以摆脱的危机深渊。
《明史》作者张廷玉认为“明之亡，实亡于神宗”，这主要是因为神宗后期的怠政和一些政策失误，导致明朝的政治、经济、军事等方面出现了严重的问题，为明朝的灭亡埋下了祸根。
万历四十八年，朱翊钧在弘德殿驾崩，享年五十八岁，在位48年，庙号为神宗，谥号“范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝”，安葬在定陵。传位给了皇太子朱常洛。《明史》作者张廷玉认为：“明之亡，实亡于神宗。”